生化学 研究内容
主な研究内容
Ⅰ：慢性炎症が関連する病態モデルマウスの樹立を目指して
慢性炎症が線維化・がん化を惹起することが知られていますが、それらの発症過程を反映する病態モデルマウスは少なく、その機序の多くは不明なままです。ゆえに引き金となる鍵分子の同定とそれを利用したモデルマウスの樹立は急務だと考えます。わたしたちは、炎症シグナル経路因子であるIRAK1キナーゼが、IL-1に応答して、従来の炎症経路だけでなく、線維化やがん化に密接に関与するβ-カテニンを活性化することを見出しました。さらに、その活性はヒトIRAK1特有のモチーフのリン酸化に依存し（図１）、腫瘍で見られる種々の点変異により大幅に増大することを明らかしました。この結果に基づき、わたしたちはヒトの慢性炎症において、ヒトIRAK1が炎症経路とβ-カテニンの双方を同時に活性化することが、線維化やがん化へ移行する鍵ではないかという仮説を立てました（図１）。しかしながら、マウスIrak1にはそのモチーフが保存されていないことから、①ゲノム上のマウスIrak1をアミノ酸置換することでモチーフを獲得させたヒト化IRAK1マウスと、②野生型もしくは変異型ヒトIRAK1発現マウスをゲノム編集により独自に樹立し（図２）、これらのマウスを用いて、肺と肝臓においてヒトIRAK1特有の作用と病態との関連を検証し、新規病態モデルマウスの樹立を目指しています。 [文責：日笠]
Ⅱ：がん遺伝子産物であるYAP/TAZの活性を制御するシグナルの研究
がん抑制シグナルHippo経路の主要な抑制標的である転写共役因子YAP/TAZは、活性化されると腫瘍形成を引き起こす反面(図１)、損傷組織の再生に必須でもあるという、組織恒常性維持と破綻の両方に関与する諸刃の剣の役割があります。そこで、どのような環境、ストレスおよび制御機構の差異が腫瘍化あるいは再生化のそれぞれの過程を導くのかについて手がかりを得るために、独自開発した内在性YAP/TAZ 特異的高感度レポーターシステムを用いて、YAP/TAZを制御する複数のシグナルや遺伝子を同定することに成功しました（図２）。
わたしたちの研究室では、本研究で同定された因子によるYAP/TAZ制御の機構を解析し、『腫瘍化と再生化に至るまでのYAP/TAZ制御の差異とは何か』を明らかにし、がんの予防・治療戦略や再生医療の分野に新しい方向性を示したいと考えています。 [文責：日笠]
[文責：生化学 更新日：2023.10.20]